Un giovane arriva sull'isola di Melee armato solo di un nome bizzarro, Guybrush Threepwood, e di un sogno: quello di diventare un pirata. Durante il suo percorso irto di pericoli, scimmie insulti e voodoo incontrerà l'amore della sua vita, il governatore Elaine Marley, e dovrà andare fin sotto le cave infernali dell'isola di Monkey Island per affrontare il potentissimo pirata fantasma LeChuck, fortemente desideroso della mano del governatore. Alla fine del suo percorso Guybrush riuscirà a mandare in mille pezzi il suo nemico, scoprendo che non si diventa pirati tracannando grog scadente o portando a termine bizzarre prove, ma solamente trovando il coraggio di guardare in faccia i propri demoni ed affrontarli, qualunque sia il prezzo da pagare.

Guybrush Threepwood, ormai temibile e famoso pirata, parte alla ricerca del leggendario tesoro di Big Whoop. Tuttavia, a causa di un terribile errore, consegnerà al braccio destro di LeChuck, Largo LaGrande, un componente essenziale per far resuscitare il suo più grande nemico. LeChuck tornerà quindi in vita grazie al rituale di un misterioso stregone, in un corpo marcio e decomposto. Nel frattempo Guybrush, aiutato da una strana sacerdotessa voodoo, continuerà la sua ricerca di Big Whoop, che parrebbe essere anche il portale per un'altra dimensione, e quindi l'unico modo per sfuggire all'imminente e sanguinaria vendetta di LeChuck. Tuttavia tale portale si rivelerà la più abietta delle trappole, conducendo il nostro giovane pirata direttamente tra le braccia di colui dal quale stava provando a fuggire.

Guybrush riesce a fuggire dopo alcuni mesi da Big Whoop, luogo di tortura mascherato da parco divertimenti. Tuttavia accidentalmente regalerà alla sua amata Elaine un anello di fidanzamento maledetto che la tramuterà in una statua d'oro. Sempre grazie ai consigli della Voodoo Lady partirà verso Blood Island, isola su cui parrebbe trovarsi l'unico anello in grado di invertire la maledizione. Nel frattempo LeChuck evolverà in un potente demone in grado di manipolare le fiamme, e rivelerà la vera essenza di Big Whoop: un portale situato tra le cave di Monkey Island che gli consente di reincarnarsi in nuove forme sempre più potenti, e di rendere suoi schiavi non-morti tutte le vittime del suo parco delle torture. Elaine tornerà normale, Guybrush seppellirà il suo nemico sotto una montagna di ghiaccio a Big Whoop, ed infine i due convoleranno alle tanto agognate nozze.

LeChuck viene liberato dalla sua montagna di ghiaccio da Ozzie Mandrill, capitalista australiano con la fissa di voler ripulire i Caraibil dalla pirateria e ripopolarli di negozietti di souvenir, imprese commerciali e terribili turisti. LeChuck ed Ozzie Mandrill punteranno quindi alla conquista dell'Insulto Supremo, un amuleto in grado di rendere qualunque essere umano remissivo, docile ed incapace di reagire. LeChuck potrà usarlo per distuggere lo spirito guerriero di Elaine Marley, mentre Ozzie potrà sfruttarne il potere per distruggere le anime di tutti i pirati. Guybrush proverà così a fermarli, finendo ancora una volta su Monkey Island. Lì scoprirà che Herman Toothroot, eremita che vive lì da anni, altro non è che Horatio Torquemada Marley, il nonno di sua moglie creduto morto da tempo. Inoltre disseppellirà una strana scimmia robot gigante, ora al posto delle cave infernali, con la quale sventerà i piani dei suoi nemici.

Sono passati 7 anni dalle vicende dell'Insulto Supremo. Tutto il potere accumulato da LeChuck durante le sue molteplici resurrezioni è ora sparso per i Caraibi e sta trasformando ogni pirata in un demone. Guybrush parte così alla ricerca della Esponja Grande, unico amuleto in grado di assorbire tale potere e curare la maledizione, al comando del Narvalo Urlante ed in compagnia del suo schizofrenico braccio destro Reginald Van Winslow. Incontrerà il Marchese De Singe, scienziato pazzo intento a farlo a pezzi, si alleerà con Coronado De Cava, esploratore ed ex amante della Voodoo Lady, ed affronterà Morgan LeFlay, cacciatrice di taglie segretamente innamorata di lui. Ma soprattutto grazie alla rivelazione di un LeChuck tornato umano scoprirà che la sacerdotessa voodoo che ha finto di aiutarlo ha in realtà solo perseguito un piano oscuro e misterioso. De Singe verrà sconfitto, ma LeChuck ucciderà Guybrush e Morgan e riassorbirà dentro di sé il potere dell'intero Regno dei Morti, divenendo così il Dio Pirata, costringendo il fantasma prima e lo zombie poi del nostro Guybrush al più terribile dei suoi scontri. Guybrush sconfiggerà LeChuck e tornerà infine completamente vivo grazie al potere puro e superiore dell'anello recuperato su Blood Island, ma la Voodoo Lady continuerà a tramare nell'ombra, ormai prossima al compimento del suo piano oscuro

Ed ora cosa succederà? Quale era stato fin dal principio il piano della Voodoo Lady? Perché aveva portato Guybrush e LeChuck a scontrarsi continuamente? Quale sarà il destino di Guybrush ed Elaine? Quali personaggi apparentemente usciti fuori scena giocheranno in realtà un ruolo fondamentale in tutta questa torbida storia di doposbornie, scimmie e voodoo? Seguiteci... e scopriamolo insieme... perché questa non sarà semplicemente una nuova avventura... sarà L'ULTIMA... Comincia a leggere